MIRA 超级电脑设计胜肽,可望成为新药研发突破性方式

MIRA 超级电脑设计胜肽,可望成为新药研发突破性方式

过去机械零件的铸模曾经是手工雕凿,现在早已由电脑辅助设计(CAD)3D 软体直接出模取代,那幺在生医製药领域,会不会有一天也会进步到用 CAD 软体来设计药物呢?这个可能性已经逐渐变大,因为华盛顿大学研究团队正利用美国阿贡国家实验室(Argonne National Laboratory)的 MIRA 超级电脑,来设计胜肽结构,可望用以设计新药。

MIRA 超级电脑由 IBM 打造,在全球超级电脑中排名第 5,出资打造者主要为美国能源部,属于美国能源部下辖科学使用者设施办公室(Office of Science User Facility)的阿贡领导电脑设施(Argonne Leadership Computing Facility)部门,它的强大运算能力足以用来模拟并比较蛋白质与胜肽的分子结构。

胜肽与蛋白质同样由 20 种基本胺基酸组合而成,胜肽的构造也与蛋白质相同,是由胺基酸链折成複杂的立体构造,差别只在于胜肽的规模较小,大约只有蛋白质的十分之一,这些立体构造有如对应钥匙孔的钥匙形状,可以和相对应的蛋白质构造相结合。许多胜肽在生物体中可与蛋白质构成的酶与受体结合,而调控其功能,影响範围广大,譬如细胞吸收营养,以及细胞间的沟通等功能。

目前多数药物是小分子化学物质,以便溶解扩散遍布全身,但这些化学物质会和全身非常多蛋白质交互作用,其中大部分都不是目标,这造成两个不好的现象,一是药物浓度需要提高,二是会产生更多副作用,但如果是以胜肽锁定目标,譬如某个酶或受体,双方有特定的构造结合关係,其他蛋白质不会受到影响,那就有精準打击的效果,投药量可以降低,而副作用也可大为减少。

既然蛋白质与胜肽是胺基酸组成,之后折成立体形状,那只要给予电脑基本的蛋白质如何组成结构的资料以供运算,就能在电脑模拟中设计新的胜肽,麻省理工学院的贝克实验室(Baker Lab)早在 20 年前就开始印证这个想法,设计了罗赛塔(Rosetta)软体计算蛋白质的胺基酸链如何形成最终结构,进而可透过设计胺基酸链来设计特殊的形状构造与功能。不过蛋白质的缺点是分子太大,很难进入身体,进入身体后也很难穿过细胞膜发挥效用,此外生物体的免疫系统会辨认外来的蛋白质,很快摧毁它们。

使用分子较小的胜肽可以避免蛋白质体积过大造成的问题,而人工设计胜肽,而非从自然界中取用,也较能避免免疫系统将胜肽辨认为环境中外来蛋白质的一部分而予以攻击,贝克实验室因此改写软体,能设计短胺基酸链,折成所要的特殊功能形状,同时也有实体实验室,能实际合成设计出来的胜肽,印证电脑模拟设计的成果。

组建人造胜肽资料库

这样一来,研究者就能针对目标,譬如某种病毒,或是恶性肿瘤细胞上的某个目标、其他致病的原因,来设计专门针对的胜肽,但是,说起来简单,设计时,电脑要从原子层面去演算出整个胜肽的可能结构,一开始设计胜肽的作用结构部分还算简单,譬如要有某个形状来抓住病毒,接下来要把这个功能部位设计在整个胜肽里,可能有数千种可能的设计,这部分罗赛塔可以在普通电脑上一次模拟出一种胜肽结构。

但接下来要交叉比较哪一种最稳定、最有效,并且不会产生不想要的副作用,这就不是一般电脑可以办到的事,得动用拥有 78 万核心的 MIRA 超级电脑。罗赛塔利用 MIRA 的运算能力,比对那些设计结构的功能部位最有效,结构最稳定,同时排除会与身体其他正常蛋白质交互作用,产生副作用的设计结构,利用演算法善用 MIRA 的每个核心。

此外,研究团队还希望罗赛塔不只能以既有的胺基酸来设计,还能加入新的人造胺基酸,而这样一来,就不能只仰赖自然界蛋白质的结构资料,而必须让罗赛塔实际演算到原子、化学键结层面,这将大为增加所需的运算效能。而设计胜肽也让挑战性更高,因为若设计的是大分子的蛋白质,其中某小部分出错,整个结构可能还不会有太大改变,但胜肽规模小,一个小地方出错,可能整个结构就全盘错误,因此能从最根本的原子、化学键能量上去分析的功能非常重要。

2012 年时,贝克实验室将原本在 IBM Blue Gene/P 系统上运作的罗赛塔转移到 Blue Gene/Q 系统的 MIRA 上,演算胜肽构造计画的资助者为美国国家卫生研究院之下的国家老化研究所及美国国家科学基金会,计画得到 2014-2015 年先进科学运算研究领导运算挑战奖(Advanced Scientific Computing Research Leadership Computing Challenge ),以及 2015 年理论与实验创新电脑运算影响奖(Innovative and Novel Computational Impact on Theory and Experiment)。

目前研究团队正在设计研发针对人类后天免疫不全病毒(HIV)、伊波拉病毒、马堡病毒,以及与癌症有关的组织蛋白(histone)的胜肽药物,更进一步的计画,是组建一个人造胜肽的资料库,让罗赛塔能提供设计者设计原型样本来改造,如此一来可大为缩段设计一个新胜肽药物的时间。

在研究团队、MIRA 与罗赛塔的帮助下,未来人类或许会进入一个划时代的高速新药开发时代,遇上新疾病,或是一找出已知疾病的治疗目标,就能快速人工设计出对应的胜肽药物治疗,而生技製药业或许会出现大量的「码农」,成天在电脑前面以罗赛塔为基础的 CAD 软体设计新药,当这些码农建立足够大的资料库供演算法运算之后,连他们都不再需要了,只要输入目标物,电脑就自动演算设计出胜肽药物,届时生技製药产业的面貌将与今日有极大的不同。

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